Брой № 3(15) / септември 2011, Кистична фиброза (муковисцидоза)
Пациентите с КФ са предразположени към опортюнистични бактериални инфекции, като най-често това е Ps. aeruginosa. Епидемиологичните данни на Фондация Кистична фиброза САЩ включват около 20 000 пациента с КФ, като 29.8% на възраст 2-5 г. и 81.3% на възраст 26-30 г. са инфектирани с Ps. aeruginosa8. Подобни са данните и в европейските страни.Патогенеза на хроничната инфекция с Pseudomonas aeruginosa
Ps. aeruginosa е разпространен във влажни области, дренове и мивки и e с ниска вирулентност при клинични ситуации6. Предполага се, че патогенът достига да долните дихателни пътища (ДП) чрез устата или носа. Там се свързва с компоненти на мукусния слой на цилиите и нарушава почистването на сгъстения мукус от повърхността на ДП.Немукоидният Ps. aeruginosa се култивира in vitro от орофарингеални материали при КФ рано след началото на инфекцията, а мукоидния при хроничната инфекция. Характерно за последния е формирането в отговор на хипоксията на мукоиден екзополизахариден слой (алгинат), който представлява физическа бариера за свободните радикали (Табл. 1)23. Най-важната особеност на мукоидния Ps. aeruginosa е способността за растеж в биофилми. Те представляват консорциум от бактерии, които продуцират полимерен матрикс, съставен от полизахариди (алгинат), протеин и ДНК1.
Биофилмите са асоциирани с нарастване честотата на мутацииите, слаб растеж и адаптация на бактериите към условията в белите дробове и антибиотичната терапия. Конвенционалните механизми на резистентност, неефективността на естествения имунен отговор към мукоидния Ps. aeruginosa и неефективността на придобития имунен отговор спомагат за оцеляването на биофилмите и предразполагат за развитието на хроничната инфекция10,23. Предотвартяването на биофилмите може да стане чрез ранна агресивна антибиотична профилактика или терапия и провеждане на хронична супресивна терапия18.
Патогенезата на хроничната инфекция с Ps. aeruginosa при КФ се класифицира като тип III хиперсензитивна реакция, характеризираща се с продукция на специфични антитела срещу голям брой антигени, имунни комплекси и голям брой неутрофили32.
Диагноза на белодробната инфекция с Pseudomonas aeruginosa
Белодробната инфекция се диагностицира чрез спутум, хипофарингеално или ендоларингеално всмукване или дълбока гърлена култура за предпочитане след белодробна физиотерапия или алтернативно след инхалация на хипертоничен (3%) солен разтвор. Ps. aeruginosa расте добре на стандартна лабораторна среда като 5% кръвен агар или шоколадов агар.Табл. 1. Важни характеристики на мукоидния и немукоидния Pseudomonas aeruginosa в респираторния тракт при пациенти с КФ17
| Мукоиден | Немукоиден | |
| Локализация в белите дробове | Респираторна зона и кондуктивна зона в спутум |
Кондуктивна зона в спутума |
| Биофилми in vitro | Да | Да |
| Биофилми in vivo | Да | Не |
| Множествена антибиотична резистентност, дължаща се на конвенционални механизми |
Рядко | Често |
| Резистентност, дължаща се на биофилми |
Да | Не |
| Отговорност за белодробно тъканно увреждане |
Да | Не |
| Индукция на подчертан АнТ отговор |
Да | Не |
Чувствителни серологични тестове, като кръстосана имуноелектрофореза, радиоимуноанализ (RIA) и ELISA могат да се използват за отличаване на ранна колонизация и хронична инфекция (Табл. 2).
Пенетрация на антибиотиците в респираторната секреция и фармакокинетика на антибиотиците при пациенти с КФ
Проникването на антибиотиците в бронхиалната секреция от кръвта се осъществява чрез проста пасивна дифузия, следвайки концентрационния градиент. Повишен бъбречен клирънс, намалено свързване с протеините, екстраренална елиминация и повишен метаболизъм са причина за повишения клирънс на антибиотиците32.Аминоглюкозидите дифундират слабо, преминавайки липидната мембрана и бронхиалната секреция, и тяхното разпределение е ограничено в екстрацелуларната течност. Интравенозно дозата на аминоглюкозиди трябва да се коригира съгласно серумните нива на пациента, защото токсичността и ефикасността на медикаментите се променя от пациент за пациент. Еднократно приложения амикацин или тобрамицин показва по-висока концентрация от няколкократното му дозиране. Пеницилинът и цефалоспорините не преминават добре бронхиалната секреция и концентрацията в спутума е между 3-15% от плазмените нива. За медикаменти, различни от аминоглюкозидите, давани интравенозно, мониториране на серумните нива не се изисква, защото техният терапевтичния индекс е широк, ако лечението е съобразено с препоръчителните дози. Прилагането на ципрофлоксацин орално води до концентрация в спутума между 46-90% от тази, наблюдавана в серума. Оралният начин на приемане на медикамента е предпочитан поради добрата абсорбция.
Антибиотична стратегия срещу Pseudomonas aeruginosa
Използването на медикаментите е различно в различните страни. Така например колистин се прилага за инхалации във Франция, Италия и Великобритания. В Холандия, Дания и Германия по-често се използва тобрамицин. При епидемиологически проучвания във Франция най-често се прилагат колистин, тобрамицин и амикацин за аерозололечение. Във Великобритания острата екзацербация се лекува с комбинация от пеницилини и аминоглюкозиди в 76.9%, докато 19.2% регулярно прилагат интравенозна монотерапия с цефтазидим. Като алтернатива ципрофлоксацин се използва понякога от всички клиницисти. Най-активните индивидуални антимикробни агенти са колистин, тобрамицин и амикацин с 84%, 69% и 32% чувствителност на изолатите.Липсва биомаркер, който да ни даде ясен сигнал за започване на терапията, и друг, който да покаже кога да се прекрати терапията и максимално да се използва благоприятният ефект от лечение3.
Една такава възможност за отчитане на възпалението е 18FDG (18 флуородезоксиглюкоза) PET/CT – чувствителна методология за мониториране ефективността на хроничната поддържаща и екзацербираща терапия20.
Профилактична антибиотична терапия
Профилактика с антистафилококови медикаменти, започната при диагностика на заболяването, се защитава от някои групи терапевти, но позитивния ефект не е доказан. Профилактичното използване на антибиотици предполага превенция на инфекция или колонизация, понеже белодробните инфекции с други микроорганизми, включително вируси, може да подготвят пътя за инфекция или колонизация с Ps. aeruginosa.Непрекъснато приложение на флуклоксацилин при пациенти с КФ е асоциирано с подобрен клинически прогрес по време на първите две години живот. Дали антистафилококовата терапия повишава честотата на Ps. aeruginosa не е ясно. Няма проучване, което да покаже, че използването на антибиотици с антипсевдомонасна активност може да предотврати колонизацията.
От друга страна, нарастване честотата на Ps. aeruginosa е резултат на често приложение на антибиотици, тъй като широкоспектърните антибиотици може да депресират нормалната фарингеална флора и така намалява съпротивлението за колонизация.
Табл. 2. Характеристика на колонизацията и инфекцията с Ps. aeruginosa7
